将国内首个CAR-T产品推上市，前复星凯特CEO王立群一战成名。但是在产品获批的最高光时刻，王立群却出人意料地离开了复星凯特，创办了星奕昂。对外，他宣称离开的原因是“对经营性工作兴趣不大”，但是对内，他清楚最重要的是他看好CAR-NK的研发前景，既然有投资人愿意投他，他就要抓住这个难得的去创新、去自主研发的机会。如今，离开复星凯特不到一年时间，王立群的新公司在做些什么，他对行业有哪些新的观察和思考？近日，在中国数字化肿瘤诊疗产业高峰论坛上，动脉新医药对星奕昂创始人王立群博士进行了专访。一个多小时的采访，他侃侃而谈，不回避一些行业的敏感问题。例如，在大家都认为国内细胞疗法报批的路径已经打通，很快会有很多国内自主研发的CAR-T产品获批上市时，王立群却清醒地指出，监管部门不会因为是国内的产品而放低要求，国内具有潜力的细胞治疗产品仍然面临上市审批的诸多不确定因素。
“中国生物医药行业的发展现状和无数企业的战略定位及投资环境紧密相关；选择什么样的靶点和适应症，是源头创新还是一味想要‘弯道超车’，‘拿来主义’，短平快，最终导致内卷。”针对目前创新药行业的“寒冬”论或“内卷”论，王立群鲜明地表明了自己的态度，任何行业的发展都有一个波浪形的起伏，抛开“寒冬”和“阵痛”，生物药真正的灵魂是创新，要回归创新药的本质。但是，从拥挤的PD-1抗体药到细胞治疗领域的CAR-CD19、CAR-BCMA产品，很多医药企业都想做有一定验证（POC）的靶点和技术，一开始就没有源头创新的定位。“其中，有多少是创始人的原因，又有多少是因为投资人的压力？”王立群感概。在PD-1靶点最火热的时候，创新药企的管线中如果没有PD-1，都不好意思和投资人打招呼；大家扎堆在CD-19、BCMA和CD-22靶点的时候，只要有项目报临床，投资人的钱就已经打进了账户。“你们什么时候上临床？”王立群坦言，这是每个投资人都会问他的问题。但是短线思维很快会导致一个高度重复低水平的产业，谁也不愿意去为创新买单，优秀企业的信心毫无疑问将被打压。纵观其职业生涯，从小分子、大分子等传统药物研发，到之后致力于将中国CAR-T细胞疗法推上市，再到现在转战iPSC-CAR-NK，可以说，王立群总是在寻找创新的机会。因为有投资人的理解和青睐，目前星奕昂在资金方面的压力不大，但是王立群意识到，这不是长久之计，“一定要利用好这段时间，我们必须得做出一些真正的源头创新。”什么是源头创新？在王立群看来，本质的在于想法。“源头创新要有勇气和团队实力，去探索、证实或证伪此前没人想过的想法，并付诸于实践，最后通过临床数据去证实疗效。”长期在行业内，王立群对细胞治疗产品的痛点和不足有深刻的认知。在做CAR-T的时候，他就已经在想如何去解决通用型、量产化、治疗实体瘤等问题。而选择iPSC-CAR-NK这个技术路线，他看上的，正是它能够满足新一代免疫细胞的要求：NK细胞可以作为通用型的现货产品；NK细胞可从iPSC-分化而达到同质量产；此外，NK细胞还有用于治疗实体瘤的潜力。他长期关注着美国公司Fate Therapeutics，这家公司目前在iPSC-CAR-NK领域走在国际前列，“他的临床一期数据出来的时候，我一看很不错，又给了我一个定心丸，我就下决心要做这个。”虽然星奕昂直接对标Fate，不过在底层逻辑相似的情况下，“我们不是照抄对方，而是做更加深入的差异化分析，筛选出更合适的基因通路和靶点后，再进行编辑完善，并开发出不同的工艺方案。“创业不到一年时间，因为致力于创造一个崭新的、通用型、可量产化、可治疗实体瘤的“超级NK细胞”，并赋予它新的功能，针对每一个想法，星奕昂都有一个小团队去分别做验证，最后将其整合到平台上。在他看来，源头创新就是这样来的。
对国内自主研发的企业来说，
CAR-T报批上市之路没有想象的那么简单
去年，复星凯特和药明巨诺CAR-T产品相继获批上市，今年3月，FDA又批准了传奇生物license给强生的BCMA CAR-T产品在美国的上市申请。这是否意味着，对国内企业来说，未来CAR-T产品在中国与美国的报批路径已经通畅？
王立群认为，以上产品的获批，为自体CAR-T产品的成药性奠定了基础。但由于定制化生产，各产品工艺不尽相同，很难一概而论，国内的监管政策依旧十分严格、谨慎。面对企业的申报，监管部门的态度仍是case by case，并不会因为已开先例放松审批。哪怕与强生公司合作CAR-T产品且已经在美国上市的传奇生物，王立群认为，其寻求在国内获批，也面临着不确定性，这取决于两者是否采用同样的工艺和质量标准。而监管部门不会轻易放低要求，也不会照搬FDA的要求。继复星凯特和药明巨诺通过国外技术转移国内生产的产品获批上市之后，王立群希望能够看到有更多国内企业从头到尾自主研发的产品上市。“如果我们只有license in的产品获批上市，而国内具有潜力的产品却面临上市困境的话，这对整个行业的发展是不利的，国内企业会丧失信心。”王立群观察发现，国内很多细胞治疗药企并未真正认清国内与国际的研发差距。一些企业认为具备足够漂亮的IIT（研究者发起的临床试验）数据，就能够在行业内迅速崛起，快速获批，但现实是，多年来他们一直处于临床研究阶段，离上市申报，没有实质性进展，这也可能跟早期不重视规范的工艺开发和质控（CMC，药学）有关。目前，获批的CAR-T疗法均是个体化、定制化。而生产自体CAR-T细胞疗法的整个制造周期一般需要2～4周。由于细胞的个体差异、细胞数量以及细胞质量等问题，CAR-T面临着一定的同质性问题和制备失败风险。面对不同肿瘤患者复杂的样品来源，如何实现高效率、标准化、规模化的生产制备，在工艺上又可以通过哪些手段或方案来满足预期的商业化需求，是CAR-T研发企业共同关注的问题，亦是监管部门始终揪着不放的问题。“监管部门对于CAR-T疗法审批的关注点在于，企业今天制备出来的产品与昨天、明天制备的质量是否一样，所以归根结底还是工艺和质控问题。”王立群强调，“制备工艺与产品质量过硬加上好的临床安全有效数据，才是获批的最佳路径。”
自体CAR-T产品的获批，为细胞疗法的发展扫除了一些障碍，但是王立群希望，有更多企业去做更创新的研发，让细胞治疗从个性化最终回归到通用型的传统的生物制品制备工艺上，这样不仅能降低成本，也让产品质量更有保障。“下一步，产品开发应该将重点放在拓展靶点、突破实体瘤、实现自体向通用型转变等。”
虽然自己创业选择了iPSC-CAR-NK这一技术路线，但是王立群对UCAR-T、TIL、TCR-T等新兴的技术路线也保持很高的关注度。面对自体CAR-T至今无法突破的局限，UCAR-T试图以“现货型”为切入点，以无需配型、即时使用、显著降低病人治疗周期等特性打通自体CAR-T的定制化难题；TIL、TCR-T等更加创新的细胞疗法则希望能够在治疗实体瘤方面取得突破。目前来讲，UCAR-T在技术研发上还存在难点。这也是连Allogene这种走得最快的企业，目前还处在临床一期阶段的原因。“Allogene可以说是做通用型CAR-T最前沿的企业之一，他们是在原代细胞上进行设计。但是现在只进行了两处基因通路的编辑，而这对原代细胞来讲大概已经到了极限，虽然在安全性上得到了一定保证，但是体内的持效性仍然是需要解决的重点问题。”所以，王立群认为，我们还需要时间来等待UCAR-T的进展。TIL疗法以安全性更高、基本没有毒副作用、能够特异性靶向多种肿瘤抗原、克服肿瘤异质性等优势，成为治疗实体瘤呼声很高的疗法；而TCR-T赛道，因为疗法可靶向抗原范围广泛、浸润实体瘤效果好、对抗原敏感度高等特性，在资本纷纷入局后逐渐升温。但是，目前两种疗法只有极少数进入临床验证阶段。王立群认为，相比自体CAR-T，TIL和TCR-T两种疗法会更加定制化。“TIL是从病人的肿瘤组织里提取T细胞再进行扩增，但是每个病人的情况并不相同，我们要分析T细胞浸润在肿瘤中的原因，还要对其在肿瘤中的成分进行判定，因为没有明确的单一靶细胞，这导致TIL没办法像CAR-T一样拿出一个标准品进行其细胞活性的描述和检测，所以，从审批和监管层面来讲，将是一个挑战，标准品的选择与制备工艺也需要进一步明确。而在成本上，他们同样面对自体CAR-T的困境。”CAR-NK与TIL、TCR-T一样，目前均处于早期阶段，“我们创业时间还很短，很多想法还在实践中，需要进一步的验证。这些验证不是靠一个实验就能搞定，严格意义上来讲，只有进了临床，有了数据才是真正的验证。”未来，iPSC-CAR-NK将面对一个个关卡，但是王立群清楚，既然有投资人愿意投星奕昂，他就要承担这个责任，抓住机会去创新，去自主研发。就像他一直强调的，“如果大家都做短平快的产品，中国就永远没有源头创新的东西。”